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率先攻克红斑狼疮的,会是中国药企吗-爱游戏app官方网站
2024年02月08日

虽然在全球创新药领域,国内药企起步并不早,目前尚处于追赶阶段,但一个不可否认的事实是,它们的站位正越来越居前。

这一点,在诸多疗法领域已经得到了充分的证明。典型如ADC浪潮下,国内药企依靠工程师等综合优势,占据上风。

不仅是ADC,在细胞疗法领域,国内药企也处于领先身位。例如,在CAR-T疗法的红斑狼疮适应症的探索中,许多国内选手的研发进度跑到了海外大药企的前面。

那么,在这场迟迟未能被攻克的疾病领域,率先突围的会是中国药企吗?

/ 01 / 尚无根治疗法的窘境

作为一种自身免疫系统带来的疾病,红斑狼疮是实实在在的“存在巨大未满足临床需求”领域。

从发病机制来看,其诱因是患者的血清中存在多种自身抗体,并结合自身抗原形成抗原抗体免疫复合物,沉积在不同组织并引起相应的免疫反应,造成多系统损伤。

红斑狼疮最具特征的症状是面颊部出现蝶形红斑,而“狼疮”的名字正是因为过去人们认为该病的面部红斑表现,像是被狼咬伤所致。而除了皮肤损害,红斑狼疮的病变还可累及多脏器和系统。

这也导致,患者会随着患病周期加长而处于病情加速恶化的处境。目前,患者的10年生存率虽已升至目前的97%,但25-30年后的存活率呈断崖式下降,仅为30%。因此,红斑狼疮患者存在着极强的治疗需求和迫切的治愈意愿。

但遗憾的是,现有治疗药物,均无法起到根治的效果,只能是起到短期控制疾病活动的作用。

在无治愈疗法的情况下,当前常用糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂等进行红斑狼疮的治疗。而这些疗法无一例外,效果欠佳且存在副作用较高的bug。

如下图所示,糖皮质激素是治疗红斑狼疮的基础用药,以激素为基础的传统疗法仍存在反应率不足、复发风险高、副作用明显等问题。

总的来说,红斑狼疮药物的研发方向极为确定。

其中,治疗的短期目标是控制疾病活动、改善临床症状、达到临床缓解或可能达到的最低疾病活动度;

长期目标,则主要为预防和减少复发,减少药物不良反应,预防和控制疾病所致的器官损害,实现病情长期持续缓解,降低患者病死率,提高患者的生活质量。

尽管方向明确,但红斑狼疮药物的研发并不容易。

/ 02 / 需要翻越的两座大山

对于红斑狼疮药物的研发来说,核心困境是两座大山难以翻越:发病机制和临床设计。

发病机制方面,该病的病因至今尚未确定。

虽然我们能够发现,自身免疫系统的过度激活,导致了红斑狼疮的存在。但,又是什么因素导致自身免疫系统的过度激活,尚无定论。

当前,学术界普遍认为遗传、内分泌、感染和环境等因素均与发病有关。研究仍在继续,目前甚至有人正在研究龋齿与红斑狼疮之间的关系。

因此,我们要想明确免疫系统激活驱动因素,进而达到对症治疗,预防临床疾病的发生仍不现实。

除了机制不明这一因素,“炼狱”级别的临床难度,也是阻碍新疗法面世的因素之一。

因为疾病的特殊性,不同的人群、适应症以及药物给药剂量的设定,都会直接影响临床的成败。

由于红斑狼疮具有高度“变异性”,不同的患者会有各自不同的症状。在此前红斑狼疮新药研发的过程中,临床评价环节成了众多候选药物难以翻越的一座大山。

另外,因为红斑狼疮病情多不稳定、变化快,医生在治疗时尤为谨慎。出于安全性考虑,采用什么剂量、多久给一次药,都是有待解决的难题。

诸多因素导致,红斑狼疮堪称创新药研发黑洞。截至目前,上市的有效药物寥寥无几。

/ 03 / 加速向前的攻坚战

当然,我们对于红斑狼疮的攻坚战,并非一无所获。

即便对于最终驱动免疫系统过度激活的因素尚不得知,但基于对免疫系统细胞、介质和途径对狼疮发病机制的了解,具有靶向性的生物药开始走向台前。

截至目前,全球有多款大分子药物上市,包括葛兰素史克的贝利尤单抗、荣昌生物的泰它西普、阿斯利康的阿伏利尤单抗等。

相比于传统药物,靶向性药物由于能够高特异性结合靶点,减少全身性副作用发生,提

高治疗窗口从而提升疗效和安全性。因此,上市已久的贝利尤单抗早就迈入重磅炸弹行列,2021年上市的伏利尤单抗也同样快速放量,今年前三季度销售额接近2亿美金。

与此同时,包括JAK抑制剂、CD20单抗等诸多创新疗法,均已进入注册临床阶段。不远的将来,我们将会迎来更多红斑狼疮的新疗法。

当然,这些药物都还不是胜利的终点。

当前已经上市的靶向药物,临床定位主要是此前疗法的补充,主要应用场景,是对难治性(经常规治疗效果不佳)或复发性红斑狼疮患者在标准疗法的基础上起到改善作用。

从临床设计来看也是如此。根据现有上市的大分子药物,临床主要纳入的患者群体为中重度SLE患者,治疗时需联合标准疗法。

并且,疗效评估指标多为SRI-4或BICLA,仅反映了用药后相比基线患者疾病活动的改善,而未衡量“治愈或接近治愈”的指标,例如达到DORIS(系统性红斑狼疮缓解定义工作组)缓解或LLDAS(低疾病活动度)的患者比例。

这是因为,相比DORIS缓解或者LLDAS,当前临床设置的主要终点都更容易达到。以贝利尤单抗为例,回顾性分析结果显示,BLISS-52和BLISS-76两项临床中,DORIS缓解的比例仅为5-6%,LLDAS达标率也仅为12-15%。

实际上,上述提到的多款处于研发后期阶段的生物制剂或靶向小分子药物,定位也是缓解疾病活动,而并非“无药物完全缓解”的状态。

很显然,这场攻坚战能要继续向前。

/ 04 / CAR-T疗法会是最终答案吗

或许,CAR-T疗法能给我们带来更大惊喜。

从机制来看,系统性红斑狼疮的发病和进展和B细胞密切相关,因此靶向B细胞的疗法一直是研发的重要方向。

此前靶向B细胞的疗法,由于无法彻底清除B细胞或无法完全抑制B细胞活性等因素导致,难以达到治愈的结果,而CAR-T疗法则具有这一可能。

CAR-T疗法能够通过表达CD19 CAR特异性杀伤B细胞,或通过表达BCMA CAR特异性杀伤B细胞分化而来的浆细胞,从而有望达到深度清除红斑狼疮致病性B细胞的效果,触发免疫“重置(reset)”,完全缓解红斑狼疮疾病。

随着美国田纳西州大学健康科学中心的科学家,于2019 年在小鼠模型中验证了这一可能之后,CAR-T疗法应用于红斑狼疮治疗的研究迈入快车道。

ASH 2023年会上,Georg Schett 团队更新的研究数据显示出良好的效果。8例红斑狼疮患者在接受治疗3个月后达到完全缓解,此后SLEDAI维持0分。5例随访14-24个月的红斑狼疮患者B细胞已经重建,病情仍维持缓解。

不仅是海外研究,中山市人民医院研究团队也展开了类似的研究,得出的结论也是一致:CAR-T疗法治疗红斑狼疮有望安全高效达到一次性治愈。

这无疑是红斑狼疮患者新的希望。当然,结论是否正确还有待药企们继续攻坚。截至目前,包括诺华等全球多家企业均入局了CAR-T疗法在红斑狼疮领域的探索。

其中,国内药企为中坚力量。如上图所示,包括驯鹿生物、百暨基因、药明巨诺、合源生物等均有所布局,不管是布局数量还是进度层面,国内药企都处于领先身位。

那么,国内药企会率先脱颖而出吗?让我们拭目以待。

原文标题:率先攻克红斑狼疮的,会是中国药企吗

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